脑科学顶刊导读61期:聚焦自闭症研究

顶刊导读目录

1,对突触的长期抑制进行早期矫正可改善成年GluN2B-C456Y突变小鼠的异常焦虑样行为

2,高功能自闭症谱系障碍成年人的丘脑和前额叶GABA浓度发生改变,而GABAA受体密度不变

3,自闭症谱系障碍患者视觉导航过程变异性增加但整合完整

4,成年自闭症患者中5-羟色胺转运体可用性的正电子发射断层扫描研究

5,产前空气污染通过调节线粒体生理特性影响自闭症谱系障碍的神经发育和行为

1,对突触的长期抑制进行早期矫正可改善成年GluN2B-C456Y突变小鼠的异常焦虑样行为

期刊:Plos Biology

作者:Aleah-Jing

广泛的研究证据将谷氨酸受体、离子型的NMDA2B(GRIN2B)编码N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)的GluN2B / NR2B亚基,与各种神经发育障碍联系在一起,其中也包括自闭症谱系障碍(ASD),但其潜在机制仍然不清楚。此外,尚不清楚在早期发育中开始表达的GluN2B,其突变诱导的早期生理病理是否可以通过早期治疗来纠正其长期作用。

本研究生成并表征了携带杂合性ASD风险C456Y突变(Grin2b + / C456Y)的Grin2b突变小鼠。在Grin2b + / C456Y小鼠中,GluN2B蛋白水平显著降低,这种降低伴着海马NMDAR电流和NMDAR依赖的长时程抑制(LTD)的降低,但长时程促进未改变,这表明突变诱导的蛋白降解和LTD敏感性。

行为上,Grin2b + / C456Y小鼠表现出正常的社交互动,但表现出异常的抗焦虑样行为。重要的是,在早期而不是晚期,用NMDAR激动剂D-环丝氨酸治疗年轻的Grin2b + / C456Y小鼠可挽救幼年小鼠的NMDAR电流和LTD,并改善成年小鼠的抗焦虑样行为。

因此,GluN2B-C456Y单倍剂量不足降低GluN2B蛋白水平、NMDAR依赖性LTD和焦虑样行为,但NMDAR功能的早期激活对成年小鼠的行为具有长期影响。

2,高功能自闭症谱系障碍成年人的丘脑和前额叶GABA浓度发生改变,而GABAA受体密度不变

期刊:Molecular Psychiatry

作者:Роза

γ-氨基丁酸(GABA)神经传递系统与自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)密切相关,结合同时获取GABA浓度和GABAA受体密度的分子神经影像学研究可以鉴定ASD中的客观分子标记。

在28名ASD成年人和29名相同年龄的典型发育(typically developing, TD)个体中,通过[18F]氟马西尼正电子发射断层显像([18F] FMZ-PET)测量GABAA受体密度,而质子磁共振波谱(1H-MRS)测量GABA浓度。ASD和TD组之间GABAA受体密度双侧丘脑和左外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)中没有差异。

而在1H-MRS测量中显示,ASD患者左DLPFC中的GABA/水(通过水信号归一化的GABA)明显高于TD对照者。此外,在丘脑中还发现了显著的性别效应,男性的GABA/水高于女性。

假设丘脑GABA以性别特定性的方式与ASD症状的严重程度相关,通过诊断进行分层并研究了性别与丘脑GABA/水之间的相互作用,可预测自闭症谱系量表(Autism-Spectrum Quotient, AQ)和Ritvo自闭症阿斯伯格诊断修订量表(Ritvo Autism Asperger’s Diagnostic Scale-Revised, RAADS- R)总评分。

研究发现,性别对ASD个体丘脑GABA/水与AQ和RAADS-R得分的关系具有显着影响,而对于TD对照组则没有。按性别区分ASD参与者时,男性ASD参与者中丘脑GABA/水与AQ之间呈负相关;女性ASD参与者中丘脑GABA/水与AQ之间呈正相关。

3,自闭症谱系障碍患者视觉导航过程变异性增加但整合完整

期刊:PNAS

作者:Loren

任务设置及计算模型

自闭症谱系障碍(ASD)是一种常见的神经发育障碍,影响个体的多种功能。ASD的计算理论认为,病理状态是由两个构成贝叶斯规则的成分的异常来定义的,包括感觉似然宽度(即传入感觉信息的可靠性)和先验信息的强度和灵活性(即上下文信息)。此外,许多人也认为ASD的整合过程受到了损害。

最近的计算表明,ASD中存在异常的贝叶斯推断,在试图通过规范计算解释各种表型时,已经产生了有希望但又相互矛盾的结果。本研究使用了一种自然主义的视觉路径整合任务,结合了连续动作和主动感知,并能跟踪受试者的动态信念状态。

对照组和ASD组都表现出先前记录的偏差模式,即超过目标的径向距离和角度偏心。这些误差都是由错误估计的速度信号驱动的,原因是速度先验不均匀,而不是整合不完善。我们发现参与者的速度没有差异,但在ASD组中有更高的变异性。终点变异和轨迹不规则均与ASD症状严重程度相关。在有反馈时,方差减少了,ASD表现接近对照组。这些发现强调了理解ASD表型和病理需要更自然的任务和更广泛的计算视角。

4,成年自闭症患者中5-羟色胺转运体可用性的正电子发射断层扫描研究

期刊:Molecular Psychiatry

作者:Роза

图注:ASD组和对照组的平均5-HTT可用性

社会交往和交流障碍,再加上受限的重复性行为和兴趣,决定了自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)的神经发育诊断。虽然ASD的生物学基础尚未广为人知,但是5-羟色胺(serotonin, 5-HT)参与ASD神经发育的假说是成立时间最长的假设之一。5-HT转运蛋白(5-HT transporter, 5-HTT)的再摄取是脑中胞外5-HT减少的主要途径,也是5-HT系统的标志物,但是在体内对ASD5-HTT和5-HT系统的研究稀缺,迄今尚无定论。

为了量化ASD中5-HT系统的可能变化,本研究使用正电子发射断层扫描和放射性配体[11C]MADAM测量了15名患有ASD和15名健康对照的成年人大脑中5-HTT的利用率;研究还检查了有关ASD核心区域的5-HTT可用性与行为表型评估之间的相关性。研究发现在ASD组的总灰质、脑干以及检查的18个灰质子区域中,有9个区域中的5-HTT利用率显著降低。此外,还发现了局部5-HTT可用性与社会认知表现之间的相关性。

本研究结果证实了5-HTT可用性在ASD成年人的大脑中较低的假设,且与5-HT参与ASD神经发育的理论一致。这些发现支持了5-HT在ASD生理中的核心作用。

5,产前空气污染通过调节线粒体生理特性影响自闭症谱系障碍的神经发育和行为

期刊:Molecular Psychiatry

作者:Роза

图注:对没有神经发育退化的自闭症谱系障碍儿童的结构方程模型的简要描述

研究调查了线粒体–一种对环境因素高度敏感的细胞器–在产前空气污染暴露对自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)儿童的神经发育和行为的影响中的作用。研究涉及96名被试,其中76%为男性,平均年龄为10岁9个月,标准差为3岁9个月;其中45人患有神经发育消退(neurodevelopmental regression, NDR)。

研究使用Seahorse XFe96在新鲜的外周血单核细胞中评估线粒体功能。在妊娠中期和晚期暴露于直径≤2.5 m(PM2.5)的细小空气颗粒物的平均和最大每日暴露量是从环境保护局的空气质量系统获得的。使用Vineland适应行为量表第二版测量神经发育,并使用异常行为检查表和社交反应量表评估行为。

出生前PM2.5暴露会影响儿童时期的线粒体呼吸,但对于有(r= 0.25~0.40)和没有(r= -0.07~-0.19)NDR的患儿,这种关系是不同的。分析发现与能量产生相关的线粒体呼吸分别占平均产前PM2.5暴露对神经发育和行为症状影响的25%(SD = 2%)和10%(SD = 2%)。结构方程模型估计PM2.5和线粒体呼吸作用对神经发育的影响分别占34%(SD = 4%)和36%(SD = 3%),行为受神经发育影响的线粒体呼吸作用间接影响,但受产前PM2.5的直接影响。

研究结果表明,产前暴露于PM2.5会通过复杂的机制(包括线粒体呼吸的长期变化)破坏神经发育和行为,并且在研究环境因素对神经发育结局的影响时需要考虑早期发育的模式。

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